科学家揭示药物西地尼布抑制癌细胞中DNA修复新机制

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在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学医学院的研究人员发现一种被认为用途有限的抗癌药物具有某种超能力:它能够阻止某些癌细胞为了生存而修复DNA。他们指出将这种称为西地尼布(cediranib)的药物与其他试剂联合使用可能有潜力对使用特定途径或过程来产生DNA得到修复的癌细胞的癌症造成致命打击。相关研究结果发表在2019年5月15日的期刊上,论文标题为“Cediranib
suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of
BRCA1/2 and RAD51”。

但是这项新研究发现,虽然西地尼布确实有助于阻止肿瘤中新血管的生长,但是它具有第二种—可能更为强大的—功能。它在DNA修复途径的早期阶段关闭DNA修复。Glazer说道,“与奥拉帕尼不同的是,它不会直接阻断DNA修复分子,因而不会阻止DNA自身连接在一起。它会影响对DNA修复基因表达的调控。”

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科学家们认为西地尼布在临床试验中通过关闭血管生成来发挥作用。阻断血管生成导致肿瘤内部的低氧条件。二十年前,Glazer已证实除其他因素外,低氧似乎会对DNA修复产生负面影响。简而言之,他们认为西地尼布引起的低氧导致较差的DNA修复。

西地尼布的直接作用来自于抑制参与细胞生长的血小板衍生生长因子受体。因此,这种药物的作用机制是抑制血管生成和肿瘤通过修复它们的DNA损伤进行生长的能力。Glazer说道,“这种药物损害血管形成的能力并不令人感到意外。但它通过PDGF受体对DNA修复的直接作用是完全出乎意料的。”

论文通讯作者、耶鲁大学医学院的Peter M.
Glazer博士说道,“开发DNA修复抑制剂对癌症领域有很大的兴趣,这是因为它们将极大地帮助诸如放疗和化疗之类的旨在破坏癌细胞DNA的疗法。”

西地尼布让肿瘤对奥拉帕尼的作用更为敏感,这是因为它阻止癌细胞通过一种称为同源介导修复(homology-directed
repair,
HDR)的机制修复它们的DNA。他补充道,当一条健康的DNA链被用作模板来修复相同但受损的DNA链时,就会发生这种情况。

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图片来自Science Translational Medicine, 2019,
doi:10.1126/scitranslmed.aav4508。

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永利,然而,最近的一项临床试验已发现西地尼布和奥拉帕尼(olaparib,商品注册名为Lynparza)的联合使用对于特定形式的卵巢癌是有益的。作为首个被批准的DNA修复药物,奥拉帕尼已知能够抑制一种称为PARP的DNA修复酶,并且并显示出杀死存在DNA修复缺陷的癌细胞的希望,这些缺陷是由于DNA修复基因BRCA1和BRCA2发生突变造成的。

原始出处:A.R. Kaplan el al. Cediranib suppresses homology-directed DNA
repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Science
Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aav4508.

他说,“如今的目标是研究我们如何将这种合成致死性扩大到其他癌症类型的潜力。”

Glazer和他的团队想要了解西地尼布如何发挥如此强大的作用。

Glazer说,DNA修复以几种不同的方式发生,这就是为何这些修复过程的抑制剂可能如此有价值的原因。“人们正在认识到操纵DNA修复可能非常有利于提高传统癌症治疗的益处。”

不过,西地尼布和奥拉帕尼的联合使用对于没有发生BRCA1/BRCA2突变的卵巢癌是有效的,这就导致在针对不同类型的癌症(包括前列腺癌和肺癌)的几项临床试验中对这种联合使用进行测试。

西地尼布被用来抑制血管内皮生长因子受体,其中VEGF受体刺激肿瘤生长所需的血管形成。但是,它提供的益处少于美国食品药物管理局批准的VEGF途径抑制剂阿瓦斯丁。

论文第一作者、Glazer团队成员Alanna
Kaplan说,“使用西地尼布有助阻止癌细胞修复DNA损伤,这可能对许多依赖这种药物靶向的DNA修复途径的癌症有用。如果我们能够确定依赖于这种途径的癌症,那么我们就可能能够靶向许多肿瘤。”

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