华法林可能改变骨髓微环境

华法林是世界上使用最广泛的口服抗凝剂,被数千万人用来预防血栓。毫无疑问,作为一款传奇的药物,华法林为人类的健康事业立下了汗马功劳。

但是,最近德国科学家Daniela S.
Krause领导的团队却发现,华法林可能会增加老年人患骨髓增生异常综合征的风险。而MDS有很高的风险向急性髓系白血病转化1]。

研究人员通过小鼠实验证实,华法林会抑制骨髓中多种蛋白的功能,破坏造血作用,且还会损害人类的造血干细胞,减弱其移植能力。相关论文发表在着名学术期刊《血液》上2],论文的第一作者是Divij
Verma。

此外,他们还对超过50万人进行流行病学调查发现,患MDS的人使用华法林的比例,远高于未患MDS的人使用华法林的比例,差距达到150%,而新型口服抗凝剂与MDS的关系则不是很明显。这两个研究暗示,华法林的使用可能与MDS的发病风险升高有关,进而增加白血病的风险。(目前这项队列研究的结果还未正式发表)

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Daniela S. Krause博士

血液对人体的重要性不言而喻。血管遍布全身,又极易破损,造成血液流失。为了防止血液流失,人体进化出了两套凝血系统。

第一套凝血系统与血小板有关,当血管破损时,血小板会被激活,与其他血细胞一道形成凝血块,防止出血。第二种凝血系统则是由血浆中的凝血因子组成,能引发“凝血瀑布”,形成凝血块,同样可以防止出血2]。

不过,凡事有利必有弊,血小板常会因过度激活,在动脉血管中形成血栓,引发中风、冠心病、肺栓塞等疾病3]。而凝血因子则易在静脉系统和心脏心房形成血栓,造成房颤和静脉血栓4]。

血小板引起的血栓,常用阿司匹林等抗血小板药物来预防和治疗。而凝血因子引起的血栓,则需要用到抗凝血药物了,其中使用最广泛的抗凝血药物就是华法林。

华法林是一种维生素K拮抗剂,能抑制维生素K环氧化物还原酶的活性,阻止依赖于维生素K的凝血因子的合成,防止血栓形成4]。

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维生素K与凝血因子的关系…….

(图片来自yaboor.com)

华法林最初被当做一种灭鼠药来使用,1951年,一位对生活失望的美国大兵想用华法林自杀时,却让临床科学家意外发现了其抗凝血作用,由此,开启了华法林作为抗凝药物的光辉历史。(华法林的历史可见:抗凝传奇华法林
| Dr.Why医学志)

但是,作为一种抗凝药物,华法林不可避免地会破坏人体的止血功能,因此,出血是华法林常见的副作用。在随后的时间里,人们发现华法林的副作用不只限于出血,其还被发现会引起骨质疏松症、紫趾综合征、钙化等少见的并发症。

人们在研究华法林副作用的过程中还发现,作为维生素K拮抗剂,华法林会破坏很多蛋白的功能,包括多种凝血因子、蛋白C、蛋白S、骨钙蛋白、骨膜蛋白等维生素K依赖的蛋白,而这些蛋白很多都与骨髓里的造血作用有关2]。

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曾经的华法林(图片来自drugsdb.com)

Krause博士怀疑,华法林可能会改变骨髓环境,破坏造血作用。

于是,他的团队在小鼠中进行了检测。不出意外,他们发现华法林降低了小鼠白细胞和单核细胞的数量,并且使造血干细胞和祖细胞的集落形成能力足足减弱了7.6倍!而给小鼠补充维生素K后,其造血功能便有了一定程度的恢复。

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华法林使移植失败的造血干细胞的增多

研究人员还发现,华法林会减少骨髓中巨噬细胞的数量,并破坏其生理功能。而巨噬细胞在骨髓中会帮助造血干细胞休眠,维持造血作用的平衡。随后,他们通过实验证实,华法林会抑制骨膜蛋白与HPSC上整合素β3的结合,进而抑制其下游pAKT信号通路的激活,影响到细胞周期。

这些证据表明华法林确实会破坏小鼠的造血作用。那其在人体中的影响又如何呢?

研究人员检测发现,与不服用华法林的人相比,长期服用华法林的人,白细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞数量要明显减少,虽然并没有超出正常范围。而使用新型口服抗凝剂人,情况则要好不少。

此外,当分别将使用华法林或NOAC的患者的造血干细胞,移植到免疫缺陷的小鼠上后,发现来自服用华法林患者的造血干细胞,存活率更低。这些证据都表明,华法林可能会破坏人类的造血作用,而这可能增加骨髓增生异常综合征的风险。

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MDS(图片来自yashodahospitals.com)

于是,研究人员在大规模人群中进行了调查。他们对5464258名70-79岁的老年人进行调查发现,患MDS的人,使用华法林的比例为14.66%;未患MDS的人使用华法林的比例为5.76%,经多因素调整后,风险比为2.49。与此同时,在他们的研究中,NOAC的使用情况与MDS发病率的相关性,则不是非常明显,这个比例分别为4.74%
和3.29 %。

更详细的结果,研究者们还未公开,他们表示会在未来的文章中发布。

当然,需要指出的是,MDS的发病率并不是很高,为每10万人中2.4~12人,在老年人中会相对高一些6]。所以,对于目前正在服用华法林的人,我们建议您不要私自停用该药,而应去征询医生的建议。

不过,考虑到我国MDS发病率不断上升的现实,这个问题有必要引起足够的关注。希望后续能有更深入的研究,以便更好地指导患者用药。

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参考文献:

1]《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南》

2]Verma D, Kumar R, Pereira R S, et al. Vitamin K-antagonism impairs
the bone marrow microenvironment and hematopoiesisJ]. Blood, 2019:
blood. 2018874214.

3]Heemskerk J W M, Bevers E M, Lindhout T. Platelet activation and
blood coagulationJ]. Thrombosis and haemostasis, 2002, 88: 186-193.

4]Wolberg A S, Meng Z H, Monroe III D M, et al. A systematic evaluation
of the effect of temperature on coagulation enzyme activity and platelet
functionJ]. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 2004, 56:
1221-1228.

5]Baglin T P, Keeling D M, Watson H G, et al. Guidelines on oral
anticoagulation : –2005 updateJ]. British journal of haematology, 2006,
132: 277-285.

6] 唐琳洁. 地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的疗效观察J]. 人人健康, 2018.

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本文作者 | 低温艺术家

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